Обозначение ионных каналов. Ген hERG и калиевые каналы.
Сегодня поговорим о гене hERG и почему он важен в фармакологии. Разберем сокращенные названия ионных каналов. Для этого проведем небольшой экскурс в основы физиологии и вспомним о клеточной мембране, электрическом импульсе и разности потенциалов.
Мы не будем вдаваться в физиологию глубоко, а рассмотрим вопрос с точки зрения переводчика, то есть как расшифровать сокращение на английском языке и как правильно перевести термин на русский язык.
Из курса биологии любому школьнику известно, что в основе управления организмом человека лежат электрические импульсы, бегущие по нервам и передающиеся далее на мышечные или нервные клетки.
Начинается это с потенциала покоя, когда неселективные и селективные ионные каналы формируют разность потенциалов по две стороны полупроницаемой мембраны клетки. Эти ионные каналы встроены в цитоплазматическую мембрану. Кроме ионных каналов, в развитие потенциала покоя вносят вклад ионные насосы, переносящие ионы против градиента концентрации с затратой энергии. По-простому объясняя, внутри клетки формируется отрицательный потенциал, а снаружи клетки положительный. Далее развивается потенциал действия и происходят деполяризация, реполяризация и гиперполяризация. Информацию об этом можно найти в курсе биологии или физиологии.
Большинство ионных каналов селективные. Известны селективные катионные ионные каналы для Na+, К+, Са2+ и анионные для Cl–. Отмечу, что надо отличать ионные каналы, по которым ионы перемещаются путем облегченной диффузии без активного потребления энергии, от насосов, осуществляющих перенос ионов против градиента концентрации и активно потребляющих энергию АТФ.
В зависимости от типа канала, потенциал действия развивается за счет механического воздействия, действия химических веществ (лигандов) или электрического тока. В последнем случае говорят об потенциал-управляемых или потенциал-чувствительных каналах. Для калия это voltage-gated potassium channels (KV). Где K это соответственно калий, а V потенциал.
Большинство каналов имеют в своей основе тетрамерную симметричную структуру. То есть они составлены из четырех субъединиц. Считается, что калиевые ионные каналы самые древние по сравнению с кальциевыми и «молодыми» натриевыми каналами и, поэтому, наиболее разнообразны по своей структуре.
Какие токи возникают в результате развития потенциала действия в кардиомиоцитах?
Входящие ионные токи Быстрый натриевый ток (INa) Обеспечивает быструю деполяризацию (0 фаза) кардиомиоцитов. Здесь I это ток и Na натрий. Несмотря на то, что I обозначает ток, тоже самое обозначение, INa, может обозначать и сам канал. И это относится ко всем каналам и токам.
Кальциевые токи (ICa, L и ICa, T) В кардиомиоцитах обнаружены два потенциал-управляемых типа Ca2+-токов, соответственно и каналов: L- и T-типа. ICa L-типа представлен в кардиомиоцитах желудочков. Канал ICa L-типа ингибируется антагонистами кальция. Канал ICa Т-типа представлен в пейсмейкерных клетках и проводящей системе сердца. Канал не чувствителен к внутриклеточной концентрации Ca2+ и не блокируется антагонистами кальция.
Существенная роль в поддержании внутриклеточного гомеостаза ионов Ca2+ также принадлежит рианодиновым рецепторам RyR2.
Пейсмейкерный ток (If) If – это входящий неселективный Na+- и K+-ток. Возникает в пейсмейкерных клетках при гиперполяризации.
Выходящие токи Кратковременный выходящий ток (Ito, Transient Outward Current) Ito участвует в фазе ранней реполяризации потенциала действия. Ток Ito состоит из потенциал-чувствительного, Ca2+-независимого K+-тока Ito1 и активируемого кальцием Cl-тока Ito2.
Здесь мы переходим к калиевым каналам, которые очень важны для работы сердца. Калиевые каналы состоят из четырех одинаковых альфа-субъединиц. При этом именно альфа-субъединица определяет основную функцию канала, тогда как через бета-субъединицу происходит только управление каналом, его модуляция.
Ток задержанного выпрямления (IК) или K+-каналы задержанного (выходящего) выпрямления (delayed rectifier potassium current) IK называется таким образом в связи с относительно медленной активацией по сравнению с другими токами. Известны три компонента IK – IKs, IKr и IKur, кинетика которых по времени разная.
IKs (медленный IК) (slow)
IKr (быстрый IК) (rapid) Молекула канала состоит из основной субъединицы HERG (human Ether-a-go-go Related Gene) и дополнительной MiRP1. hERG - это ген, который кодирует белок Kᵥ11.1. Этот белок образует альфа-субъединицу калиевого канала. А как мы знаем, альфа-субъединица ионного канала по сути и является самим ионным каналом. Поэтому такой калиевый ионный канал называют просто каналом hERG. В фармакологии важным является отсутствие у препарата негативного влияния на сердце. И здесь изучают взаимодействие препарата с данным калиевым каналом и, в случае взаимодействия, внимательно исследуют такое взаимодействие. Ведь данный калиевый канал способствует электрической активности сердца и играет важную роль в координации сердцебиения.
IKur (сверхбыстрый IК) Все три компонента IК калиевого тока задержанного выпрямления, IKr, IKs и IKur, играют основную роль в реполяризации в конце фаз 2 и 3 потенциала действия кардиомиоцитов.
Ток аномального (входящего) выпрямления (IK1, Kir, IRK, калиевые каналы внутреннего выпрямления или K+-каналы входящего (аномального) выпрямления (Inward-rectifier potassium channels)) Kir располагается в волокнах Пуркинье, кардиомиоцитах предсердий и желудочков. Kir получил название аномального (входящего) выпрямления из-за того, что каналы, обеспечивающие его ток, активируются только при отрицательных потенциалах и чаще проводят входящий ток, чем выходящий.
Внутреннее выпрямление Каналами внутреннего выпрямления называют ионные каналы, через которые положительные ионы проходят внутрь клетки.
Основной вклад в поддержание потенциала покоя вносят калиевые каналы семейств Kir и K2P (two-pore domain K+-channels — калиевые каналы с двумя поровыми доменами, «каналы утечки»).
Ацетилхолинактивируемый K+-ток IK (ACh) Активация каналов, через которые протекает IK (ACh), происходит за счет действия ацетилхолина на M2-холинорецепторы кардиомиоцитов.
ATФ-чувствительный К+-ток IK (ATФ) IK (ATФ) обусловливает связь между метаболизмом сердца и его электрической активностью. АТФ-зависимые калиевые каналы (KАТР)
Здесь были разобраны каналы, задействованные в развитии потенциала действия кардиомиоцитов. В других системах человека или других животных, также как и растений, ионные каналы другие.
В целом, ионные каналы играют основополагающую роль в функционировании живых организмов. Стоит сказать, что до 20 % генома может кодировать белки ионных каналов. С их помощью происходит регуляция обмена веществ, передача нервных импульсов в нервной системе и на мышцы, а также сокращение сердца и многое другое. Мутации в генах, кодирующих ионные каналы, приводят к появлению различных заболеваний и могут приводить к внезапной остановке сердца.
Контакты
МЫ НАХОДИМСЯ:
Адрес:
г. Санкт-Петербург, ул. Дегтярева, д. 4, литера А, офис 604